氨甲环酸对类风湿关节炎患者全髋关节置换围

本文原载于《中华骨科杂志》年第8期

本文医院骨科王晶医师推荐

关节置换术围手术期间使用氨甲环酸可有效减少手术相关出血，但是怎样使用却人云亦云，没有明确标准。本文作者经过分组研究证实与术前20min单次给药相比，3h后重复氨甲环酸给药能更有效地减少出血及降低血红蛋白减少值。且在并发症方面没有明显差异。推荐重复给药减少出血量、降低输血率。在临床中本人遇到关节置换病例，更倾向于选用术中关节腔注射氨甲苯酸（或氨甲环酸mg）引流管封管2-4h的方式，必要时可术后第一天应用1次白眉蛇毒凝血酶（肌注1单位），同样能获得满意的止血及控制术后血红蛋白下降幅度。

氨甲环酸（tranexamicacid，TXA）是一种人工合成的抗纤溶药，其通过竞争性结合赖氨酸位点而抑制纤溶酶原的激活、纤维蛋白的降解，从而减少术中出血。目前，虽然已有多项高质量研究证实静脉使用氨甲环酸可明显降低全髋关节置换术（totalhiparthroplasty，THA）的失血量及输血率，同时未增加血栓形成的风险[1,2,3]。术前静脉使用氨甲环酸的常用剂量是15mg/kg[2,4]，而相关研究指出术后3h再次重复使用10mg/kg较单次使用能进一步减少失血量[5]。但这些研究的目标疾病多针对于骨关节炎（osteoarthritis，OA）或股骨头缺血性坏死患者。

类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）患者围手术期特点较其他行THA患者不同。Bongartz等[6]研究报告，RA患者发生手术部位感染的风险较OA患者高2~4倍；发生心脑血管事件的风险也较普通人群高[7]；同时，RA患者较OA患者更易发生深静脉血栓[8]。此外，RA患者术前基础血红蛋白水平低，常并存轻、中度贫血；并存的骨质疏松导致髋臼侧及股骨侧骨面渗血较多[9]；术中需植骨解决髋臼内陷及骨缺损[10]；需行更多的软组织松解及滑膜切除，手术时间较长。这些因素均将导致RA患者较OA患者具有高的输血风险[8]。然而，目前鲜有研究报道氨甲环酸在RA患者THA围手术期中的有效性与安全性，且氨甲环酸的使用剂量及使用方法亦不清楚。

鉴于以上研究，我们推测THA术后重复给予氨甲环酸能更有效减少术后出血及维持血红蛋白于较高水平。因此，自年6月起，我们收集因RA而行THA的患者，并将其按围手术期氨甲环酸的使用方式分成三组，即单次给药组、重复给药组和对照组，目的是：（1）探索THA术中单次给予氨甲环酸及术后重复给药对总失血量、术后引流量、术后第3天血红蛋白降低值及输血率的影响；（2）对比单次给药与重复给药的疗效；（3）阐明静脉单次或重复使用氨甲环酸在RA患者THA围手术期的安全性。

资料与方法

一、病例纳入及排除标准

纳入标准：因RA（Steinbrocker3~4级）而行初次单侧THA患者。

排除标准：（1）术前凝血功能异常；（2）正在使用抗凝药物；（3）既往有血栓病史或术前双下肢静脉彩超发现血栓；（4）氨甲环酸过敏；（5）有血栓形成倾向，包括房颤、心脏起搏器和支架植入术后患者；（6）术后血红蛋白、血细胞比容、引流量、血栓及输血发生情况等相关数据缺失者。

二、一般资料

收集年6月至年6月因RA于我院行THA的患者资料，根据纳入及排除标准共例患者纳入本研究，且所有患者的手术均由同一组手术医生完成。

根据围手术期氨甲环酸的使用方式分为三组，（1）单次给药组：手术切皮前20min缓慢静脉滴注15mg/kg氨甲环酸；（2）重复给药组：手术切皮前20min缓慢静脉滴注15mg/kg氨甲环酸，术后3h再给予10mg/kg氨甲环酸；（3）对照组：未使用氨甲环酸。其中单次给药68例，男16例、女52例，平均年龄57.50岁，平均体重指数23.37kg/m2；重复给药组74例，男20例、女54例，平均年龄59.04岁，平均体重指数23.49kg/m2；对照组55例，男15例、女40例，平均年龄55.13岁，平均体重指数23.53kg/m2；各组间基线资料无统计学差异（P0.05，表1）。

三、手术方法本研究获伦理委员会批准，患者知情且签署同意书。

所有患者术前均停用非甾体类抗炎药1周（塞来昔布除外）及抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷)，同时使用伊诺肝素（赛诺菲，美国）0.2ml替代治疗，术前1天停用。治疗组术前20min缓慢静脉滴注氨甲环酸。

手术均在全麻下进行，若存在气管插管困难等，则采用腰硬联合麻醉；术中控制性降压，血压维持在/60mmHg左右；患者取侧卧位，采用后外侧入路，生物型假体（强生，美国）。常规留置1根负压引流，不予夹闭。

四、术后处理

所有患者均在术后24h拔出引流管。术后即刻指导患者行踝关节主动屈伸活动及股四头肌等长收缩练习；术后第1天摄X线片确认无假体周围骨折后开始下地活动，并指导患者行髋关节屈伸、外展功能锻炼。

所有患者术后均按照中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南[11]给予药物联合物理预防的方式进行抗凝治疗。术后至下地活动前均使用双下肢间歇充气加压装置，同时使用依诺肝素预防血栓。术后引流量少于30ml/h或术后12h内皮下注射依诺肝素0.2ml（IU），以后每隔24h按常规剂量（体重60kg，0.2ml；体重60~80kg，0.3ml；体重≥80kg，0.4ml）使用至出院；出院后服用利伐沙班（拜耳，美国）10d，每天1次，每次10mg。当患者血红蛋白7g/dl或7~10g/dl伴头昏、面色苍白、心悸等不适时，给予输血。

术后第5天均行双下肢血管超声检查，明确是否形成血栓。如患者术后出现下肢明显肿胀、疼痛表现，则立即行超声检查排除血栓可能。肺栓塞的排查主要依靠临床表现。

五、统计学分析

采用SPSS19.0统计软件（IBM，美国）进行统计学分析。对于正态分布的计量资料（年龄、体重指数、总失血量、引流量、血红蛋白值、血细胞比容值）采用单因素方差分析进行比较，组间比较采用Bonferroni法；计数资料（性别比、输血率、血栓事件发生率、并发症发生率）比较采用卡方检验或Fisher确切概率法，组间比较采用卡方分割法。检验水准α值取双侧0.05。

结果

一、主要观察指标

（一）总失血量

通过Gross方程[12]计算围手术期总失血量，结果显示，使用氨甲环酸可明显减少围手术期总失血量，单次给药组、重复给药组和对照组比较，差异有统计学意义（F=63.，P0.，表2）。

（二）输血率

重复给药组较单次给药组总失血量减少.35ml（95%CI：60.53~.17），较对照组平均减少.90ml（95%CI：.38~.40）；重复给药组分别与单次给药组及对照组比较，差异有统计学意义（P=0.，P0.）。单次给药组较对照组总失血量平均减少.54ml（95%CI：.94~.14），两者比较差异有统计学意义（P0.）。

使用氨甲环酸可明显减少围手术期输血率，单次给药组、重复给药组和对照组比较，差异有统计学意义（χ2=11.，P=0.，表2）。

重复给药组有4例（5.41%）接受输血，明显小于对照组14例（25.45%）（χ2=10.，P=0.），其输血的风险是对照组的0.倍（95%CI：0.~0.）。单次给药组有7例（10.29%）接受输血，与对照组比较差异有统计意义（χ2=4.，P=0.），其输血风险是对照组的0.倍（95%CI：0.~0.）。重复给药组与单次给药组比较，差异无统计学意义（χ2=10.，P=0.）。

（三）血栓事件发生率

三组均没有患者发生深静脉血栓或症状性肺栓塞，对照组有3例术后发生肌间静脉血栓，单次给药组与重复给药组均有4例，三组比较差异无统计学意义。所有患者均表现为下肢肿胀、疼痛、压痛明显，下肢超声证实为肌间静脉血栓，经抗凝治疗好转（表2）。

二、次要观察指标

（一）术后引流量

使用氨甲环酸可明显减少围手术期术后引流量，单次给药组、重复给药组和对照组比较，差异有统计学意义（F=69.，P0.，表2）。

重复给药组术后引流量较对照组减少.14ml（95%CI：.90~.38），较单次给药组减少.60ml（95%CI：66.12~.08）；重复给药组分别与单次给药组及对照组比较，差异有统计学意义（P=0.04，P0.）。单次给药组较对照组术后引流量减少.54ml（95%CI：89.30~.78），两者比较差异有统计学意义（P0.）。

（二）术后第3天血红蛋白减少值

使用氨甲环酸可明显减少术后第3天血红蛋白减少值，单次给药组、重复给药组和对照组比较，差异有统计学意义（F=23.，P0.，表2）。重复给药组分别与单次给药组及对照组比较，差异有统计学意义（均P0.），单次给药组与对照组比较，差异有统计学意义（P=0.）。

三、切口并发症发生情况

单次给药组、重复给药组和对照组切口渗液、局部血肿及术后感染等切口并发症比较，差异均无统计学意义（P0.05，表3）。

讨论

一、本研究结果总结

本研究结果显示使用氨甲环酸可明显减少围手术期总失血量、输血率、术后引流量、术后第3天血红蛋白减少值，单次给药组、重复给药组和对照组比较差异均有统计学意义；其中重复给药组均较单次给药组效果明显。同时，三组间血栓事件发生率及切口并发症发生率无明显差异。

因此，我们认为RA患者行THA，术中使用氨甲环酸对围手术期减少失血有效、安全，且重复给药效果明显优于单次给药。

二、重复使用氨甲环酸的有效性

与OA患者不同，RA患者术前基础血红蛋白水平较低、术中需进行较多地软组织松解及滑膜切除、手术时间较长，这共同导致了其围手术期更大的出血量。从本研究的资料来看，RA患者术前基础血红蛋白值约为11.5g/dl，而我院相关研究显示OA或股骨头缺血性坏死患者术前基础血红蛋白值达13.4g/dl[4]，与之相比明显较少。

Ogbemudia等[13]指出33%~60%的RA患者并存中度贫血；同时Wilson等[14]发现，如RA患者术前血红蛋白12g/dl，术后输血的风险大幅增加。Stundner等[8]也指出RA患者较OA患者有更高的输血风险。Leino等[15]通过对75例RA患者进行随机对照试验，结果显示对照组RA患者的总出血量高达（±）ml。另外，氨甲环酸的半衰期约为2~3h，理论上3h后重复给药可更加明显减少术后失血。胡旭栋等[5]和苗兵等[16]证实，THA术后重复输注氨甲环酸对减少出血更加有效。本研究的结果也证实与单次给药相比，3h后重复给药能更有效地减少出血及降低血红蛋白减少值。

三、重复使用氨甲环酸的安全性

血栓事件的发生是对使用氨甲环酸的主要担心，即随着其用量的增加，血栓风险是否也会增高。尽管Michaud等[17]通过大样本研究证实RA患者较OA患者在术后30d发生心血管事件的可能性相似；但也有研究表示RA患者较普通患者在THA围手术期更容易发生深静脉血栓[8,18,19]。这可能与RA患者体内高表达的炎症因子（特别是白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α）导致的促凝血因子上调及抗凝血因子下调有关[20]。

本研究最终根据彩超及临床表现两方面证实给药组均未发生深静脉血栓及肺栓塞，且肌间静脉血栓发生率与对照组比较差异均无统计学意义。然而，接受THA手术者是发生血栓的高危人群，其深静脉血栓发生率为42%~57%，肺栓塞发生率为0.9%~28%[11]。我国于年发布《中国预防骨科大手术深静脉血栓形成指南》，明确指出THA术后血栓预防应采取以药物预防为主的综合预防方式。本研究应用氨甲环酸的同时严格进行综合抗凝治疗，效果显著。因此，我们认为只有在进行正规综合抗凝治疗的前提下应用氨甲环酸，才能有效控制血栓的发生，并获得安全效果。

综上所述，针对RA患者，THA围手术期静脉使用氨甲环酸可有效降低失血量，减少输血率，且不增加血栓事件的风险，相对于术前15mg/kg单次使用，更推荐15mg/kg术前+术后3h重复给药。

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