阿德福韦酯致Fanconi综合征和低磷性

▲ 　　中国是乙型病毒性肝炎高发国家，阿德福韦酯是一种常用的治疗慢性乙型病毒性肝炎的药物。我们报道1例慢性乙肝患者，服用阿德福韦酯10mg/d共4年，最终出现获得性Fanconi综合征和低磷性骨软化症伴进行性肌无力，医院均误诊为强直性脊柱炎（AS）或脊柱关节病（SpA），查阅国内外文献，类似报道不足10例。

患者男，22岁，因腰骶部、左膝疼痛10月入院。患者腰骶部疼痛以晨起时明显，活动后可稍缓解，伴双足底麻木不适，左膝、右髋关节疼痛、无红肿及晨僵，先后就医院，查抗核抗体系列、HLA-B27阴性，血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）正常；骶髂关节MRI提示双侧骶髂关节改变；腰椎MRI：腰椎4/5椎间盘膨出并突出，腰椎椎管狭窄，颅脑、颈椎未见明显异常；右髋MR：右髋臼异常改变，右侧髋关节滑膜炎；诊断为AS或SpA，给予甲氨蝶呤12.5mg，1次/周，和/或柳氮磺胺吡啶mg，3次/d，及非甾类抗炎药（NSAIDs）治疗无效。5月份患者出现双下肢乏力并进行性加重，不能行走，下蹲、起身困难，需用拐杖辅助行走，随之双上肢肌力也下降，体质量下降8kg。既往史：年发现乙型病毒性肝炎，服用阿德福韦酯（代丁/贺维力）至今，年3月乙肝抗原转阴，乙肝病毒DNA定量正常。体检：拐杖辅助行走，体型消瘦，四肢肌肉萎缩，双上肢肌力4级，双下肢肌力3级，病理征、骨盆侧压试验阴性，4字征±，Schober试验及指地距无法配合查体，枕墙距0，胸廓活动度3cm。入院后查自身抗体、HLA-B27均阴性，ESR、CRP、体液免疫指标无异常。X线：双足、双膝关节骨质疏松，未除外右髋关节炎。骶髂关节MR增强：未见异常。全身骨显像：考虑骨关节炎，右侧第3、6、7前肋、左侧第3前肋和第7后肋局灶性骨代谢增高，考虑骨折可能性大。骨密度：腰椎、单侧股骨近端Z-值达-5.4。肌电图：肌源性损害，肌活检及肌酶谱未见异常。综上，SpA及结缔组织病无证据，并排除先天性肌营养不良症、线粒体肌病、特发性炎症性肌病等原发性肌病。

检查发现：血清磷0.37mmol/L、氯.6mmol/L、钙2.14mmol/L、钾3.15mmol/L；尿常规：pH7.0、蛋白0.75g/L＋、葡萄糖56mmol/L、白细胞18.1/μl、红细胞15.4/μl，24h尿白蛋白.7mg、尿蛋白总量.03mg；尿NAG酶27U/L；尿NAG酶/尿肌酐2.85U/mmol；血清碱性磷酸酯酶U/L；甲状旁腺素（PTH）50.87pg/ml；N-骨钙素39.25ng/ml；β-胶原分解片段0.4ng/ml；肾病指标(尿)：IgG79.8mg/L、轻链κmg/L、轻链λ72.6mg/L、转铁蛋白18.9mg/L、白蛋白mg/L、α1-微球蛋白mg/L、β2-微球蛋白mg/L；血气分析提示代谢性酸中毒；行肾穿活检：近端小管病变，部分肾小管有刷状缘脱落；确诊肾小管功能受损，Fanconi综合征。追溯病史，患者使用阿德福韦酯4年，年尿常规提示尿蛋白++，年6月尿pH6.0，尿蛋白1g/L，尿糖3mmol/L，查阅国内外文献，有报道该药可引起肾小管功能受损，出现低磷性骨软化症[1]、高碱性磷酸酶和肌无力改变，最终得以确诊。请感染科会诊建议停用贺维力，改用恩替卡韦0.5mg/d抗病毒治疗，并注射乙肝疫苗，每3月监测乙肝五项。同时静脉补充磷酸盐，抗骨质疏松治疗，枸橼酸钾纠正肾小管酸中毒，患者病情平稳出院。

阿德福韦酯是一种较新的抗乙肝病毒药物，年9月在美国批准用于一线治疗慢性乙型肝炎，年4月在中国上市，是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐，通过抑制HBV-DNA多聚酶的活性而起到抗乙肝病毒复制的作用，对HBeAg阳性、HBeAg阴性和拉米夫定耐药的慢性乙肝患者均有明显疗效，乙肝病毒耐药变异率低，耐受性好，临床很常用。阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦，主要经肾排出，作用于近曲小管，影响其重吸收功能，致使对磷的重吸收减少，血磷降低和血清肌酐升高，因此具有潜在的肾毒性，定义为2次连续测得血清肌酐值较基线升高大于0.5(mg·d)/L(44μmol/L)和/或血清磷≤1.5(mg·d)/L[2]，一般表现为剂量和时间正相关性，多见于30mg/d以上者以及有基础肾功能损害者。然而，目前文献显示其肾毒性可见于常规剂量10mg/d达48周以上者,表现为肾小管损伤、肾功能异常伴血磷下降[3]。国内有报告常规剂量阿德福韦酯引起单纯血尿素氮升高并最终恢复正常者[4]。该患者服用常规剂量阿德福韦酯，无基础肾损害，但用药期长达4年可能与此次发病有关，提示对于长期服药的患者，即使肾功能正常，也要监测肾功能和血磷，尤其是同时服用肾损药物者，以免造成近端肾小管损害和肾性骨软化症。

　　该患者诊断肾小管功能受损，获得性Fanconi综合征诊断成立，依据：（1）糖尿、蛋白尿；（2）肾小管酸中毒：低钾血症，高氯性代谢性酸中毒，反常性碱性尿；（3）活检病理：近端小管病变，有刷状缘脱落。（4）钙磷代谢紊乱所致骨软化病：严重低磷血症、高碱性磷酸酶活性，血钙正常，PTH正常，严重骨质疏松。但该患者肾功能指标正常，而临床突出表现为骨关节疼痛伴严重的骨质疏松和活动障碍，容易造成漏诊和误诊，病初3家医院均诊断为AS，但根据患者炎症指标正常，对NSAIDs无效，HLA-B27（-）和骶髂关节正常，脊柱关节病无证据。患者肌无力曾怀疑先天性肌营养不良症、线粒体肌病、特发性炎症性肌病等原发性肌病，但肌活检及肌酶谱未见异常，且不能解释低磷和肾小管损害，仍为全身病变的一部分，新近国外有1例十分类似的病例报道[5]。

　　文献报道，患者如果发生肾功能异常，在剂量减少或治疗终止后肾功能可恢复正常。该患者肾小管病理改变并不严重，但低磷性骨软化症和肌无力非常突出，活动明显受限，虽然国外文献报道类似患者停药并换用恩替卡韦后病情明显改善，但估计该患者的疗效需要相当长的时间来追踪观察。

来源：选自医学空间战略合作伙伴《南方医科大学学报》,转载请注明出处！

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