慢性术后疼痛的研究进展

王娟（综述）倪家骧（审校）医院疼痛科

摘要

慢性术后疼痛(chronicpost-surgerypain，CPSP)在临床上是影响患者生活质量的重要因素。本文旨在对慢性术后疼痛的发生机制、高危因素及预防做一综述，以提高人们对术后慢性疼痛发生的认识，指导临床，改善患者预后。关键词：慢性；术后疼痛；高危因素；临床

决策国际疼痛学会(InternationalAssociationForTheStudyofPain，IASP)[1]对慢性术后疼痛(chronicpost．surgicalpainsyndrome，CPSP)的定义是：，是指由手术引起、继发于术后急性疼痛并持续3-6个月的不愉快感觉和情感体验，在定义中主要强调了其与手术的相关性，需要排除其他病因产生的疼痛，如肿瘤和炎症，尤其是手术前某种病因导致的疼痛。慢性术后疼痛的发生增加了病人的医疗费用，影响了术后病人的生活质量。导致CPSP的因素很多，年Crombie等首次提出了急性术后疼痛向慢性疼痛的转变[2]，近年越来越多的CPSP相关性研究，主要集中在CPSP的高危因素、发生机制、急性疼痛的临床镇痛决策及如何防止急性术后疼痛转变为慢性术后疼痛。1．慢性术后疼痛的高危因素

慢性术后疼痛的影响因素众多，术后急性疼痛是转化为慢性疼痛主要因素。手术因素、麻醉及镇痛方式的选择、患者个人状况如年龄(年轻患者)、性别等、社会心理因素等均影响到术后慢性疼痛的发生。1.1手术因素

不同的手术类型，CPSP发生率不同。在临床上因手术不同，CPSP发生率在3％到80％不等。CPSP常见于以下手术：乳房手术、开胸手术、截肢术、剖腹产术等。Kehlet等[3]观察了例不同类型的手术，统计了CPSP在不同手术中的发生率，截肢手术为57-62%，乳腺手术为27-48%，开胸手术为52-61%，疝修补术为19-40%，冠状动脉旁路移植术为23-29%，剖腹产12%。手术决策包括手术技术、手术时间、切口位置、术者的专业水平与CPSP的发生相关。手术时间超过3小时，CPSP发生率增加[4]。开放性手术、神经损伤都会增加CPSP的发生。采用避免神经损伤的手术方式可减少CPSP的发生。子宫切除手术中腹壁横切口比纵切口CPSP的发生率低[5]。在开胸手术中发现前外侧胸壁切口可减少神经损伤，CPSP的发生率低于后外侧胸壁切口[6]。开放性手术比腹腔镜手术CPSP的发生率高。Aasvang等发现开放性疝修补手术比腹腔镜疝修补术CPSP发生率高[7]。胆囊切除术中同样发现CPSP发生率开放性手术比腹腔镜手术高[8]。

Wallace等[9]发现乳房术后慢性疼痛的发生率与手术方式相关。乳房切除联合重建的CPSP发生率为53％，而单纯乳房切除术CPSP为3l％，缩乳术则为22％。在一项研究中把乳腺癌术后辅助放疗和化疗作为CPSP发生的独立危险因素，但也同样表明CPSP的发生增高可能乳腺癌严重程度有关[10]。1.2麻醉因素

麻醉药物与CPSP的关系尚无明确定论，有研究发现大剂量的阿片类药物镇痛可能引起痛觉过敏，增加术后疼痛的程度和阿片类药物的需要剂量[11]。阿片类药物导致的痛觉过敏是否与CPSP有关，目前仍未知。许多研究[12]表明术前硬膜外阻滞技术会降低开胸术后疼痛的发生率。Brandsborg等[5]对子宫切除后1年患者CPSP的发生情况进行调查。发现腰麻患者仅有14.5％患者出现CPSP。相比之下，全麻患者CPSP的发生率却高达33.6％。并表明其机制可能与腰麻更多的阻滞了神经冲动有关。也有研究[13]表明，剖腹产手术采用腰麻比全麻发生慢性术后疼痛的概率降低50％。1.3急性术后疼痛

急性术后疼痛是预测患者发生CPSP最主要的因素。McGreevy等[14]对慢性疼痛的研究表明持续术后疼痛及持续创伤疼痛对慢性疼痛的发生有重要作用。Johansen等[15]调查CPSP与术后急性疼痛的关系，发现发生术后持续疼痛的患者有51％的患者报告有慢性疼痛。在预测术后慢性疼痛评分方面，术后7天内的疼痛评分总分要比最大疼痛评分有更好的说服力[16]。此外，术后24小时之内，发生静息疼痛的患者更有可能发生慢性术后疼痛。一个含名创伤患者的研究发现[17]，术后前4天发生急性疼痛的患者发生术后7个月持续疼痛的概率要大。因此，术后疼痛持续时间也可能是一个预测慢性疼痛的因素。1.4人口因素

年轻女性更易发展为CPSP。在乳腺癌的手术中年轻女性发生术后疼痛且发展为CPSP的发生率比老年女性高[18]。Smith等[19]观察乳腺切除手术的病人，发现30-49岁的女性病人CPSP发生率为65%，50-69岁的女性病人CPSP发生率为40%，70岁以上的女性病人CPSP发生率仅为15%。这种年龄趋势的变化也同样在疝修补手术中出现[20]。其他的人口因素比如职业、家庭婚姻状况等目前没有发现与CPSP的发生相关。1.5基因因素

近年来为预测病人的敏感性和CPSP的高危性，开展了许多CPSP基因的相关性研究。在这些研究中涉及不同的Na+通道基因型，μ阿片受体，鸟苷三磷酸(GTP)环化酶，COX-2的基因型及非甾体抗炎药的反应[21-24]。Tegeder等[23]发现在坐骨神经损伤后合成四氢叶酸(6(R).L.erythro.5,6,7,8.tetrahydrobiopterin，BH4)嘌呤的3个酶中有2个酶上调，包括限速酶GTP环化水解酶(GTPcyclizationhydrolaseisozyme，GCHI)。BH4参与合成儿茶酚胺，5-羟色胺，NO合成，增加外周炎症反应损伤。大鼠试验中抑制BH4的合成会降低神经病理性和炎症性疼痛。人类GCHI单体型(人口概率为15.4％)与术后疼痛低发生率有关。1.6社会心理因素

疼痛相关的恐惧、焦虑对术后慢性疼痛的发生有关键作用。Becker等[25]发现60%的CPSP病人同时患有不同程度的精神合并症。这一发现使CPSP从单纯的生物医学模式转变为生物心理社会学模式，包含了生理和心理两方面的改变。Katz等[26]观察乳腺手术的病人中术前有焦虑和抑郁的病人更易发展为CPSP。在髋关节或膝关节置换的病人中，术前抑郁被作为独立的高危因素[27]然而在其他的研究中发现焦虑和抑郁并不能作为CPSP的预测因素[7]。1.7患者疾病状态及手术前疼痛

患者术前的疾病、疼痛状况与术后慢性疼痛的发生有关。临床上一些疾病状态，如偏头痛、肠易激综合症、刺激性膀胱、纤维肌痛综合症、雷诺综合症可能是损伤后慢性疼痛的高危因素[28、29]。患者是否存在术前疼痛及术前疼痛的治疗状况是CPSP发生的重要影响因素。截肢手术病人的幻肢痛与术前患者患肢末梢的缺血性疼痛相关[30]。同样在胸科手术病人中发现术前需要服用阿片类镇痛药的病人CPSP的发生率比术前未服用阿片类镇痛药的病人高[31]。然而，并不是所有的手术病人都这样，曾有研究者发现在髋关节置换的病人中，术前有髋关节疼痛的病人，术后慢性疼痛的发生率并没有增高。2.慢性术后疼痛的病理生理机制

CPSP发病机制复杂。近年来，随着神经生物学在关于术后痛方面研究的进步，运用病理生理学和神经学机制阐述CPSP发病机制的文章越来越多。主要涉及以下几个层面的研究：①初级传入冲动的增加；②下行调节的改变——主要是下行抑制作用的减弱（起至脑干延脑头端腹内侧（RVM）的下行激活系统是目前研究最多的）；③中枢神经系统炎症；④局部的改变：中间神经元的功能紊乱；⑤脊髓背角水平的敏化。2.1中枢神经系统的改变中枢神经系统的改变被认为是手术创伤和神经损伤后CPSP出现的最终原因[32]。

神经元自发放电，外周敏化与中枢敏化[33]、神经重塑参与慢性术后疼痛的发生[34]。早期研究认为手术切口伤害性刺激和神经损伤导致了外周敏感化的形成从而引起局部组织的痛觉过敏。外周敏化即在切口处外周炎症反应形成后，初级神经传入纤维迅速的增加他们传入到脊髓的兴奋性冲动。在其周围释放各种各样的类似前列腺素，缓激肽，组胺和细胞因子的物质，这些物质直接作用于初级传入神经纤维末梢，降低末梢神经的兴奋阈值。随后，Woolf等[35]在文章中首次阐述了中枢敏感化在术后慢性痛发生发展中的重要性。中枢敏化是指来自于外周的伤害性和非伤害性刺激传入到中枢神经系统后产生神经可塑性改变，使中枢神经系统对外周传入的相同程度的刺激做出更强反应的一种现象。神经可塑性产生这种变化主要是通过增强主要传入神经纤维末梢突触的传递和位于脊髓背角神经元的作用。研究[36]发现：小神经胶质细胞和星形胶质细胞组成了中枢神经系统内主要的免疫细胞和主要炎症介质的来源，且他们主要作用于脊髓背角内的神经突触的部位。因而炎性过程和胶质细胞的激活被认为是中枢敏感化的“发动机”。近年来的研究表明：手术刺激导致损伤局部的炎症因子（TNF-α,IL-1β,IL-6等）释放，炎症因子通过激活胶质细胞促使胶质内炎症因子，细胞因子，脂质因子，和大量与脊髓背角神经元活动有关的生长因子的释放，引起脊髓背角神经元敏化（主要表现为长时程兴奋性增强效应(LTP)，即短暂的非伤害性刺激导致长时间的突触后膜兴奋）、脊髓水平不同突触相互增强的链式放大反应，致使中枢敏化和外周敏化增强，因而患者手术后出现比手术切口区域更大范围的，对非疼痛刺激具有疼痛反应的现象。2.2持续炎症

不管是中枢敏化还是外周敏化，都伴随着炎症的参与。神经源性炎症是发生慢性疼痛的重要因素。神经源性炎症是指游离的神经末梢的伤害性感受器受到损伤后，产生三磷酸腺苷(adenosine5’-triphosphate，ATP)、神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)、肿瘤坏死因子d(tumornecrosisfactor-2，TNF-α)、缓激肽、前列腺素E2(phenylglycidyletherE2，PGE2)、血清素等炎性介质，通过级联放大反应，改变基因、受体、通道或细胞膜的特性。这些变化的最终结果就是外周敏化和中枢敏化。除此外，炎症参与神经变性[37]的发生。大脑是特殊的免疫部位，当存在感染或损伤时，外周循环中的免疫细胞不能进入大脑。小胶质细胞类似于外周的肥大细胞，在正常大脑中是失活状态，在维持组织稳态中起着重要作用。小胶质细胞在神经统中可能是炎症的主要启动因素，通过TLR4识别危险信号，释放炎性因子，如TNF-α和IL-1β，作用于星形胶质细胞，从而引发二级炎症反应。因此，小胶质细胞在维持神经元变性疾病的炎症反应中起着重要作用。在外周，肥大细胞及巨噬细胞在炎症损伤当中起着关键作用。肥大细胞的M1与炎症前经典的激活状态有关。M2细胞对细胞因子起作用。去激活状态的肥大细胞用来说明对抗炎性细胞因子的作用如白介素10(interloukin-10，IL-10)。M2向M1细胞转变过程伴随着炎症导致的疼痛发生。2.3下行通路调整

动物实验和功能成像研究[38]发现疼痛持续状态是由下行易化机制参与决定的,并且有水管周围灰质(periaqueduetalgrey，PAG)，延髓头端腹内侧(rostralventromedialmedulla，RVM)和尾核的参与。下行抑制通路参与去甲肾上腺素的产生，作用于仅α2．-肾上腺素受体，下行易化通路，参与血清素激活，抑制伤害性冲动，产生镇痛效果。CNS的躯体感觉皮质、下丘脑、PAG、脑桥等，可接受包括下行和调节系统的信息，神经损伤后，抑制通路受抑制，下行传导通路不平衡，大脑皮质重组，这些机制一方面跟兴奋依赖性中枢敏化有关，可能也跟自发痛有关。3.临床表现

CPSP依据慢性痛的分类，也分为神经病理性同和炎性痛两种。不同的手术部位及手术类型导致的CPSP的类型和表现各不相同。但异常性疼痛是其共同特征。(见下表)开胸手术后的慢性痛多呈现病理性疼痛表现，主观感觉如受损肋间神经分布区在无外界刺激的情况下出现异常感觉（麻木、冷热干、震动感、异物感）或自发痛（刺痛、跳痛、刀割痛、牵拉痛、触痛、撕裂痛等）客观感觉则以痛觉过敏最多见，痛觉阈值减低，冷热刺激及精神紧张时疼痛加剧，其中1/3患者的疼痛可影响情绪。乳房手术后的主要表现是刺痛，麻木，痛敏，肿胀，以及瘢痕痛，有的甚至会出现幻觉痛，以及肋间臂神经损伤引发的神经病理性痛。70-80%以麻木为主，22-32%以疼痛为主。患者常常难以区分这些不愉悦的感觉。截肢术后的患者则更是明显。颅脑手术后的患者慢性痛症状主要是一种紧张的头痛，跳痛，具有搏动性和压迫性的特点。其中55-79%的患者发生的部位主要是在切口周围，36-55%的患者则出现双侧的头痛。这种疼痛能够为身心情绪压力，体位及咳嗽所诱发[39]。Kristensen等发现胸科手术后50%的患者慢性疼痛时间小于3个月，16%的患者持续时间介于3个月-12个月，15.5%的患者持续时间超过一年以上。其主要临床表现是痒，麻木感，刺痛感，电击感以及冷触痛[40]。Brandsborg等发现子宫切除术的患者一年后有约31.9%出现慢性痛，其中有13.7%一周会出现两天以上的慢性痛现象，22.9%的患者因疼痛会影响日常生活[41]。腹股沟疝术后有约22%的患者抱怨移动后的疼痛，且影响他们的生活质量。因而，近十多年来，CPSP被认为是疝修补术后最普遍和最严重的并发症。4.预防措施

目前对已经发生的术后慢性痛，暂时还没有确切有效的防治方案。主要是由于中枢敏感化引起的疼痛在发生后就很难翻转，除对症治疗外没有发现有效的治疗方式，所以预防急性痛向慢性痛的转化就成为降低CPSP的最有效手段。4.1选择合适的麻醉方法

临床和亚临床的数据显示：合适的麻醉方法和术中完善的镇痛可以减少术后慢性痛的发生。例如：复合麻醉较单纯全麻更能够降低术后痛（急性和慢性）的发生。这一现象在胸科手术、腹部手术及剖宫产手术中尤其突出。此外，多篇文献显示丙泊酚静脉麻醉比吸入麻醉药术后CPSP的发生率更低[42]。Ibarra等[43]研究显示切皮前椎旁阻滞可降低乳腺癌手术后1年CPSP的发生。Brandsborg等[44]在子宫切除术的研究中发现椎管内麻醉比全身麻醉下手术后慢性痛的发生率低的多（分别为14.5%与33.6%）。这一现象在剖宫术中也类似。因此，针对手术方式选择合适的麻醉方法是非常有必要的。4.2提供完善的术后镇痛——多模式镇痛

多模式镇痛是降低慢性术后疼痛发生的标准模式。镇痛应贯穿术前，术中和术后。不仅包括使用多种镇痛药，也包括选择椎管内镇痛及预防性镇痛。由于对术后急性疼痛的控制可能会降低术后慢性疼痛的发生率，因此建议对术后急性疼痛进行有效治疗。N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)拮抗剂理论上预防中枢敏化的靶点，因此可预防中枢敏化，临床上常用的是氯胺酮。有研究表明，鞘内给予可乐定[45]或硬膜外给予NMDA一受体拮抗剂氯胺酮[46]，会降低伤口周围机械刺激的痛觉敏感。非甾体类抗炎药也备受







































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