JAMA扑热息痛与布洛芬联合

扑热息痛与布洛芬联合应用对人工髋关节置换术后24小时患者自控吗啡用量的影响--PANSAID随机临床试验

价值：多模式术后镇痛应用广泛，但缺乏有效的证据。

目的：调查4种非阿片类止痛方案的利弊。

设计、设置和参与者：在6医院进行了随机、盲目、安慰剂对照的4组试验，随访90天，包括年12月至年10月接受全髋关节置换术(THA)的名患者。最终跟进日期为年1月1日。

干预：参与者被随机分为对乙酰氨基酚mg加布洛芬mg(n=；PCM+IBU)、对乙酰氨基酚mg加配伍安慰剂(n=；PCM)、布洛芬mg加配对安慰剂(n=；IBU)或半强度对乙酰氨基酚mg加布洛芬mg(n=；HS-PCM+IBU)，术后每6小时口服一次，共24小时。

主要成果和措施：两个共同的主要结果：使用患者自控镇痛的24小时吗啡消耗量在4组之间进行成对比较(多重性调整阈值具有统计学意义，P.；最小临床重要差异，10毫克)，以及在90天内有1个或1个以上严重不良事件(SAE)的患者比例(多重性调整阈值具有统计学意义，P.)。

结果：在名随机参与者(平均年龄67岁；名女性[50%])中，名(99.5%)完成了试验并被纳入分析。PCM+IBU组24小时吗啡消耗量中位数为20mg(99.6%CI，0~)，单纯PCM组为36mg(99.6%CI，0~)，单纯IBU组为26mg(99.6%CI，2~)，HS-PCM+IBU组为28mg(99.6%CI，2~)。PCM+IBU组与单纯PCM组之间吗啡消耗量的中位数差异为16毫克(99.6%CI，6.5%~24；P0.)；对于单纯PCM组与HS-PCM+IBU组，吗啡消耗量的中位数差异为8毫克(99.6%CI，?1~14；P=0.)；对于PCM+IBU组与单纯IBU组，吗啡消耗量的中位数差异为6毫克(99.6%CI，?2~16；P=0.)。在调整多重比较和2个共同的主要结果后，PCM+IBU组与HS-PCM+IBU组的吗啡消耗量差异无统计学意义(8mg[99.6%CI，?2~16]；P=0.)，或PCM+IBU组与单纯IBU组(10mg[99.6%CI，?2~16]；P=0.)的差异无统计学意义。单纯IBU组与HS-PCM+IBU组之间无显著性差异(2mg[99.6%CI，?10~7]；P=.81)。在接受IBU治疗的组中，SAE患者的比例为15%，而在单纯PCM组中，SAEs患者的比例为11%。SAE的相对危险度为1.44(97.5%CI，0.79~2.64；P=0.18)。

结论和相关性：在接受全髋置换术的患者中，与单独使用对乙酰氨基酚相比，在术后头24小时内，对乙酰氨基酚+布洛芬显著减少了吗啡的消耗；在合并使用布洛芬的组中，与单独使用对乙酰氨基酚相比，没有统计上显著增加的SAE。然而，与布洛芬单独应用相比，联合用药并没有带来临床上重要的改善，提示布洛芬单独使用可能是术后早期口服止痛的合理选择。

多模式镇痛是治疗术后急性疼痛的主导原则。1多模式镇痛的一种形式是结合非阿片类镇痛药，以减少术后疼痛和阿片类药物的使用。最近的指南建议大多数类型的手术至少联合使用扑热息痛(扑热息痛)和一种非甾体抗炎药(NSAID)。

当单独用药与安慰剂比较时，扑热息痛和非甾体类抗炎药在术后疼痛中的镇痛效果都是确定的。3-5虽然对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药是常规使用，但当它们联合使用时，很少有高质量的证据表明它们具有相加或协同的镇痛作用。

在围手术期，非甾体抗炎药(包括与扑热息痛联合使用)的安全性在很大程度上是未知的。7围手术期不良事件的发生率很高，如心血管事件、胃肠道并发症和肾功能衰竭，9，10重要的是，止痛药不能加剧这些事件。非甾体抗炎药与其他环境中的不良事件有联系，11，12然而，这种联系在围手术期还没有被研究。

PANSAID(扑热息痛和非甾体抗炎药联合应用)试验的目的是调查在全髋关节置换(THA)后，4种多模式止痛方案与对乙酰氨基酚、布洛芬或两者合用的止痛(吗啡节制)和不良反应。13两个共同的主要结果是使用患者自控镇痛(PCA)的24小时吗啡消耗量和术后90天内出现1个或1个以上严重不良事件(SAE)的患者比例(定义为SAE)。这两个共同的主要结果是：使用患者自控镇痛(PCA)的24小时吗啡消耗量和术后90天内出现1个或1个以上严重不良事件(SAE)的患者的比例(定义为SAE。这些假设如下：(1)与单独使用每种药物相比，扑热息痛和布洛芬联合使用将导致较低的阿片类药物消耗；(2)较低剂量的扑热息痛和布洛芬联合使用将导致与单独使用较高剂量的每种药物相当或更低的阿片消耗；(3)布洛芬将增加SAE的发生率。

方法

审判监督与人口

这项试验是一项多中心、随机、盲法试验，对象是计划进行初次全髋置换的患者，调查扑热息痛、布洛芬以及这两种药物的联合使用情况。试验方案13和统计分析计划15载于补编1。试验是根据“赫尔辛基宣言”进行的，医院医院的良好临床实践单位监督。伦理批准由新西兰地区生物医学研究伦理委员会批准(SJ-)。所有参与者在注册前都提供了书面知情同意书。试验方案遵循了“精神声明”，16试验报告也遵循了CONSORT声明。17试验在丹麦的6家医院(5医院和1医院)进行，医院医院。所有计划接受选择性、原发、单侧全髋置换术的患者都接受了参与筛查。关键排除标准是每天使用阿片类药物(然而，使用曲马多或可待因的患者不被排除)和布洛芬或扑热息痛的禁忌症。补编2提供了列入和排除标准的完整清单。

干预、随机化和盲目化

所有患者均接受以下干预之一：扑热息痛毫克加布洛芬毫克，扑热息痛毫克加配伍安慰剂，布洛芬毫克加配对安慰剂，或半强度扑热息痛毫克加布洛芬毫克。试验用药从术前1h开始口服，术后24h每6h给药一次，术后第1天共4剂。

由丹麦哥本哈根试验单位提供的基于网络的中央分配服务将患者随机分配到4组中的1组，比例为1：1：1：1，使用计算机生成的具有不同未知区块大小(4或8)和站点分层的随机序列。只有拨打哥本哈根试验组提供的24小时电话服务才能破解随机化密码。

试验药物(扑热息痛、布洛芬和安慰剂)由丹麦赫列夫首都地区药房包装和遮盖。试验药物剂量由3个相同的不透明胶囊组成。患者、工作人员、调查人员、结果评估员和统计学家对干预措施视而不见。根据掩饰的结果，试验指导委员会(年4月6日)编写并商定了摘要，然后披露了小组的身份(补编2)。

执行程序

手术的技术方面由外科医生自行决定。这些患者植入了非骨水泥或骨水泥假体。患者接受脊麻(首选)或全身麻醉。腰麻采用布比卡因平片(10~15mg)，如需镇静则联合丙泊酚持续输注。全麻首选异丙酚和瑞芬太尼，术毕静注舒芬太尼0.3μg/kg。

所有受试者术后均接受自控镇痛吗啡(吗啡1mg/mL，无背景输注，静脉推注2mg，锁定10min)，持续24h。根据协议，根据患者的要求，在术后的第一个小时内允许额外注射2毫克吗啡。这些额外的剂量被添加到PCA吗啡总消耗量中作为主要结果。如果在术后24小时内使用了任何其他阿片类药物(由于错误、PCA泵故障或其他类似问题)，则将其转换为吗啡的等效物并添加到PCA吗啡中。

除试验用药和PCA吗啡外，不允许使用其他止痛药(包括外周区域麻醉)。通常使用加巴喷丁、糖皮质激素、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、曲马多或可待因治疗的患者在干预期间(0-24小时)继续服用这些药物。

实验结果

这项试验有两个共同的主要结果：术后24小时内吗啡的总消耗量，以及从手术到术后90天有一种或一种以上改良SAE的患者的比例。

根据ICH-GCP指南14(定义为任何导致死亡、危及生命、需要住院或延长住院、或导致严重或持续残疾或丧失工作能力、出生缺陷或为防止上述结果之一而进行医疗干预的不良医疗事件)，修改后的SAE的结果被定义为SAE(不包括延长住院时间，因为这些情况因住院时间不同而无法判定)。有关术后住院的数据从丹麦国家患者登记处收集，生命状况从丹麦民事登记系统收集。所有患者在术后90天接受电话采访，以调查自手术以来是否有任何需要医疗干预的事件。18为了调查布洛芬的危害，将随机接受布洛芬的3组患者与单用扑热息痛的患者进行比较，以了解改良的SAE结果。我们预先指定了一项敏感性分析，将在随访期间使用非甾体抗炎药的患者排除在扑热息痛组之外，从而将在手术到随访期间在某个时间点服用非甾体抗炎药的患者与根本没有服用非甾体抗炎药的患者进行比较。

次要结果是患者在髋关节屈曲30°、休息6和24小时时使用视觉模拟评分(VAS)评分(0mm[无痛]~mm[最糟糕的可想象到的疼痛])以及0~24小时的不良事件。研究结果包括恶心、镇静、头晕程度(无、轻度、中度和重度；患者表明自己的水平)；呕吐(呕吐发作次数)；止吐剂(恩丹西酮，毫克)的使用；手术过程中的失血量(毫升)；以及在住院90天内存活和出院的天数。

统计分析

为了将总体家庭错误率维持在0.05以下，将两个共同初诊结果的I型错误率阈值调整为0.(双侧)。此外，针对4组之间的配对比较(6个比较)，将I类错误率的阈值调整为0./6=0.，作为吗啡消费的共同主要结果。

由于先前没有文献明确确定手术后减少吗啡使用的最小临床重要差异(MCID)是什么，我们根据临床经验建立了MCID。医院的观察显示，接受全髋置换并在术后仅接受扑热息痛的患者，在最初的24小时内将使用大约30至35毫克的吗啡。研究表明，通过使用多模式镇痛，阿片类药物的使用可以减少约30%，从而估计在24小时内临床上最小的重要差异约为10毫克。33因此，我们在对照组之间选择了预先定义的10毫克吗啡消耗量的MCID。20标准差为20毫克，幂为0.90，需要登记名患者。对于修饰的SAE比例的共同主要结果，检测能力为0.80，从10%增加到21%。

分析由一位独立的统计学家(J.C.J.)进行。通过虚拟小组作业的方式。初步分析采用意向治疗原则，主要分析人群由接受全髋关节置换术的随机患者组成。由于数据的非正态分布，使用VanElteren检验对吗啡消费的共同主要结果进行了组间配对比较。21为了对改良的SAE比例的共同主要结果进行初步分析，使用了以分层变量(即，地点)22作为群集变量的广义估计方程来估计相对风险(RR)(选择的方法是因为其处理相关数据的能力和每个地点发生的事件较少23)。

二次分析包括调整后的分析(性别、年龄、以前使用非甾体抗炎药和以前使用扑热息痛)和基于严格按方案进行的分析。所有的分析都按地点分层。对于主要和次要结果，对调整后的分析中使用的地点和变量进行了与干预组的交互作用测试(通过使用STATA15命令XTGEE在广义估计方程模型中添加交互作用项)。24如果缺失数据超过5%，且Little检验对于解释缺失数据具有重要意义，则分析将使用多重推算，如果使用，则构成主要分析。25所有统计检验都是在最后一名参与者随机化之前预先定义并公布的15。两个纳入患者较少的网站被合并进行统计分析(即Holb?k和Nyk?BingFalster医院)。

统计分析计划规定恶心、镇静和头晕的二分法为无或轻度与中度或重度，但在数据分析过程中，存在许多问题，事件很少(完美预测和共线性)，因此恶心、镇静和头晕在事后被分为无与轻度/中度/重度。

对于正态分布的数据，数据表示为具有标准差的均值；对于非正态分布的数据，数据表示为具有99.6%CI的中位数。吗啡消费的联合一次结果的显著性水平和相应的置信区间分别为0.和99.6%，改良的SAE的联合一次结果的显著性水平和相应的置信区间分别为0.和97.5%，二次结果的显著性水平和相应的置信区间分别为0.和99.2%，探索性结果的显著性水平和相应的置信区间分别为0.05和95%。所有分析用STATA15/MP(StataCorp)进行。

结果

年12月至年10月，本次试验共招募名参试人员。随机化后，取消了3名参与者的手术；因此，名患者包括在主要分析人群中(图1)。人口统计学、外科手术和麻醉特征(表1)在两组之间具有可比性。因为几乎没有丢失的数据，所以没有对任何结果使用多重推算。最终跟进日期为年1月1日。

主要结果

扑热息痛+布洛芬组24小时吗啡消耗量的中位数为20毫克(99.6%可信区间，0-)，单独服用对乙酰氨基酚36毫克(99.6%可信区间，0-)，单独服用布洛芬26毫克(99.6%可信区间，2-)，半强度扑热息痛+布洛芬28毫克(99.6%可信区间，2-)(图2)。在成对比较中(表2)，扑热息痛+布洛芬组和单独使用扑热息痛组之间的中位数差异为16毫克(99.6%可信区间，6.5到24；P0.)。在所有其他成对比较中，没有一个中位数差异高于MCID(表2)。扑热息痛+安慰剂组和半强度扑热息痛+布洛芬组之间的差异为8毫克(99.6%CI，?1~14；P=0.)，扑热息痛+布洛芬组与单独使用布洛芬组之间的差异为6毫克(99.6%CI，?2~16；P=0.)。对乙酰氨基酚+布洛芬组和半强度对乙酰氨基酚+布洛芬组(8毫克[99.6%CI，?2~16]；P=0.)和扑热息痛单药组与布洛芬单药组(10mg[99.6%CI，?2~16]；P=0.)在调整多重比较和2个共同主要结果后，差异无统计学意义。布洛芬组与对乙酰氨基酚+布洛芬组比较，差异无显著性意义(2mg[99.6%CI，?10~7]；P=.81)。在对乙酰氨基酚+布洛芬组和半强度扑热息痛+布洛芬组之间的比较中，我们发现干预和部位之间存在定性的和统计学意义上的交互作用(附录2中的表1和表2)。

有1个或1个以上SAE的患者的总体比例为14%(97.5%CI，11%至18%)。布洛芬组患者随机分为布洛芬组15%(97.5%CI，12%~20%)，扑热息痛组11%(97.5%CI，6%~18%)。相应的RR为1.44(97.5%CI，0.79~2.64；P=0.18)。不包括在随访期间使用非甾体抗炎药的患者的敏感性分析(附录2中的表3)显示，与仅服用扑热息痛的患者相比，使用非甾体抗炎药的患者的RR较低(RR，0.71[95%CI，0.34至1.50]；P=0.37)。网上提供了对特殊目的实体类型的概述(补编2表4)。在一项事后分析中，对照组(扑热息痛+布洛芬、单独使用布洛芬、半强度扑热息痛+布洛芬)与SAE风险之间没有交互作用(P=0.43)。

二次成果和探索性成果

在6小时内，疼痛评分(表3)中唯一有统计学意义的差异是在静息状态下帕雷他莫+布洛芬组和单独使用扑热息痛组之间(8mm[99.2%CI，0到15]；P=0.)。24小时时，扑热息痛+布洛芬组的疼痛评分低于扑热息痛+布洛芬组(11mm[99.2%CI，3~19]；P0.)和半强度扑热息痛+布洛芬组(8mm[99.2%CI，0~16]；P=0.)。24小时后，扑热息痛+布洛芬组的静息疼痛评分低于所有其他组(11mm[99.2%CI，5~17]；P0.)，布洛芬单药组(8mm[99.2%CI，2~13]；P0.)，以及半强度扑热息痛+布洛芬组(6mm[99.2%CI，0~11]；P=0.)。发生1次或1次以上不良事件的患者比例，扑热息痛+布洛芬组为15%(99.2%CI，8%~25%)，仅用扑热息痛组为16%(99.2%CI，10%~26%)，布洛芬组为16%(99.2%CI，9%~26%)，一半浓度扑热息痛+布洛芬组为14%(99.2%CI，8%~24%)。在任何配对比较中，不良事件没有显著差异(表3；附录2中的表5)。

关键的研究结果是，与所有其他组相比，扑热息痛+布洛芬组在24小时内恶心的风险降低(对乙酰氨基酚单独组[RR，0.53{95%CI，0.31至0.90}；P=0.02]；布洛芬单独组[RR，0.56{95%CI，0.32至0.96}；P=0.04]；半强度对乙酰氨基酚+布洛芬组[RR，0.45{95%CI：0.27至0.96。与对乙酰氨基酚+布洛芬组相比，对乙酰氨基酚+布洛芬组在6小时内头晕的风险降低(RR，0.56[95%CI，0.34至0.93]；P=0.02)，与半强度扑热息痛+布洛芬组(RR，0.58[95%CI，0.35至0.98]；P=0.04)相比，对乙酰氨基酚+布洛芬组在6小时内头晕的风险降低(RR，0.56[95%CI，0.34至0.93]；P=0.02)。二次分析的关键发现是，在调整后的分析和分析中，扑热息痛+布洛芬联合布洛芬组和单独布洛芬组之间的吗啡消耗量差异没有统计学意义，与初次分析人群中主要的未调整分析相反。所有探索性结果和二次分析结果均可在网上找到(补编2表6至表13)。

讨论

这项试验表明，与术后第一天单独使用扑热息痛mg相比，联合使用扑热息痛mg和布洛芬mg可减少吗啡的临床用量。在所有其他比较中，吗啡消耗量的差异小于预先定义的最小临床相关差异10毫克(扑热息痛[毫克]+布洛芬[毫克]组与布洛芬[毫克]单独组之间的吗啡消耗量差异为6毫克)。此外，试验显示有相当比例的患者在术后90天内出现1次或1次以上的SAE；然而，与随机接受扑热息痛治疗的患者相比，随机服用布洛芬的患者与随机接受扑热息痛治疗的患者相比，在统计学上没有显著差异。

这些发现(来自一项多中心试验，由于逻辑原因几乎没有排除)支持了术后第一天使用扑热息痛联合布洛芬与单独使用扑热息痛进行多模式镇痛的原则。然而，与单独使用布洛芬相比，吗啡的节制效果低于临床上重要的术后减少吗啡的预先指定的阈值。鉴于目前的阿片类药物危机，26使用尽可能低数量的阿片类药物很重要。27在所有比较中，扑热息痛毫克和布洛芬毫克的组合不仅导致吗啡消耗量最低，而且还导致术后24小时静息疼痛评分较低，恶心风险较低。

最近一项针对大手术的所有非阿片类止痛药进行的网络荟萃分析28表明，关于吗啡的节制效果与本试验相似，但网络荟萃分析只包括极少数直接比较扑热息痛和非甾体抗炎药与单独使用扑热息痛和非甾体抗炎药的试验。网络荟萃分析的作者发现与阿片类药物相关的不良反应或SAE没有相关性，两项偏倚风险低、高和不清楚的试验都被纳入他们的分析中。28在最近Cochrane对牙科手术中既定疼痛的综述29中，扑热息痛mg和布洛芬mg联合使用的镇痛效果(达到最低50%疼痛减少所需的治疗次数)似乎与扑热息痛mg和布洛芬mg联合使用相似。这项试验的结果不能重复这一发现。

虽然与随机服用扑热息痛的患者相比，随机服用布洛芬的患者中有1个或1个以上SAE的患者的比例在统计学上并没有显著增加，但在随机服用布洛芬的患者中，有更多的SAE，特别是在考虑到“内科SAE”的情况下。据我们所知，这是第一次将通过国家登记和电话采访对安全性进行系统的90天随访作为这一研究领域的主要成果的第一次试验，其中对围术期疼痛试验中的危害的报告往往是不足的。7，30建议将益处和危害并重作为临床试验的常见做法，31，32迫切需要对非甾体抗炎药在围手术期的安全性进行进一步试验。

局限

这项试验有几个限制。首先，干预期只有24小时，延长干预期可能更合适，因为临床上很少使用扑热息痛加布洛芬治疗24小时。其次，半强度扑热息痛+布洛芬组的脊麻患者较少，这可能影响了吗啡的消耗和疼痛程度。

第三，在随访期间没有向患者推荐特定的止痛药，只有少数患者根本没有使用非甾体抗炎药(附录2表3)。这使得很难将SAE归因于布洛芬；然而，两组之间在随访期内非甾体抗炎药的使用没有显著差异，从仅服用扑热息痛的组中排除在随访期内使用非甾体抗炎药的患者的敏感性分析没有改变主要分析的结论。第四，由于以前的研究没有使用ICH-GCP对SAE的定义，并通过登记数据和电话访谈进行了严格的随访，因此对SAE的共同原发结果(检测或丢弃SAE的能力从10%增加到21%的80%)的力量估计是基于术后SAE发生率的有限数据。因此，预期的干预效果(从10%增加到21%)可能太大，因此，这项试验可能没有足够的能力来评估SAE的差异。第五，没有事先评估接受布洛芬和SAE的对照组之间相互作用的无效检验的威力，因此，不能确定合并这些组是合理的。

结论

在接受全髋关节置换术的患者中，与单独使用扑热息痛相比，在术后头24小时内，扑热息痛联合布洛芬显著减少了吗啡的消耗；在联合使用布洛芬的患者中，与单独使用扑热息痛相比，严重不良事件的发生率在统计学上没有显著增加。然而，联合用药并不比单独使用布洛芬在临床上有重要的改善，提示单独使用布洛芬可能是术后早期口服镇痛的合理选择。

引文

1.WickEC,GrantMC,WuCL.Postoperativemultimodalanalgesiapainmanagementwithnonopioidanalgesicsandtechniques:areview.JAMASurg.;(7):-.doi:10.1/jamasurg...WuCL,RajaSN.Treatmentofacutepostoperativepain.Lancet.;():22225.doi:10./S0-(11)-63.MaundE,McDaidC,RiceS,WrightK,JenkinsB,WoolacottN.Paracetamolandselectiveandnon-selectivenon-steroidalanti-inflammatorydrugsforthereductioninmorphine-relatedside-effectsaftermajorsurgery:asystematicreview.BrJAnaesth.;(3):-.doi:10./bja/aeq.DeOliveiraGSJr,Castro-AlvesLJ,McCarthyRJ.Single-dosesystemicacetaminophentopreventpostoperativepain:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.ClinJPain.;31(1):86-93.doi:10./AJP..McNicolED,FergusonMC,HaroutounianS,CarrDB,SchumannR.Singledoseintravenousparacetamolorintravenouspropacetamolforpostoperativepain.CochraneDatabaseSystRev.;(5):CD.6.DahlJB,NielsenRV,WetterslevJ,etal;ScandinavianPostoperativePainAlliance(ScaPAlli).Post-operativeanalgesiceffectsofparacetamol,NSAIDs,glucocorticoids,gabapentinoidsandtheir