鞘内注射吗啡与纳布啡缓解全髋关节置换后术

鞘内注射（IT）阿片样物质经常用于术后疼痛的治疗。虽然鞘内注射吗啡能为不同临床情况提供持久和良好的疼痛缓解（1，2），但是疗效的启动没有很好地记载。因为有迟发性呼吸抑制的剂量依赖性危险（2），需要密切监测呼吸类型但并非总能做到，所以日常使用受限。这种呼吸抑制主要通过μ受体激动剂活性（3，4）介导，发生率在0.6％和4％之间（5，6）。

纳布啡是一种亲脂性的半合成阿片样物质，与羟吗啡酮和纳洛酮都有关；它具有相对较有力的μ-拮抗剂和k-激动剂活性。因为它的μ拮抗剂性质，纳布啡应该产生较少μ-介导的副作用，如呼吸抑制、瘙痒、恶心和呕吐（7）。

肌肉注射（IM）或静脉内用药（Ⅳ），纳布啡的剂量高达0.15毫克/公斤，被认为等效于吗啡的止痛和呼吸效应（7）。然而，在更大剂量（0.4毫克/千克）时，呼吸抑制和镇痛效力都有最高效应（7）。此外，静注或肌注途径的持续时间和临床镇痛强度由于个体差异而非恒定，使其受欢迎的程度受限（8）。硬膜外纳布啡的疗效已有报道，但其镇痛效果较吗啡差（3,9）。

已经发现鞘内注射纳布啡在大鼠产生深度镇痛（10）。Rawal等人（11）证明在羊经过鞘内注射途径大剂量用纳布啡时行为或运动均未有改变。一个出版物比较了人类用微克吗啡或纳布啡与10mg丁卡因（12）混合。与吗啡相比，纳布啡显著减轻了手术后疼痛。作为唯一鞘内注射镇痛剂的这两种阿片类药物术后镇痛起效时间都没有报道，鞘内注射纳布啡的疗效持续时间也没有报道。

本研究的目的是比较在老年患者全髋关节置换术后微克吗啡或微克纳布啡经鞘内注射途径给药的镇痛效果及副作用，观察点是疗效的起点和终点。

经过机构批准和知情同意，超过70岁的40例，ASA（美国麻醉师协会）身体状态II-IV级，拟行择期连续腰麻全髋关节置换术患者，置于研究计划之中。在手术前10天内有精神病史或阿片类药物长期服用者排除在研究之外。

所有患者在到达手术室60分钟前予以术前用药，即肌注1毫克/千克度冷丁和0.5毫克/千克异丙嗪。麻醉前，乳酸林格氏液通过一个17号外周静脉导管开始静脉滴注。对所有患者的心电图、无创动脉血压和外周氧饱和度进行监测，插入导尿管并留置。患者取侧卧位，硬脊膜穿刺用18号Tuohy针在L2-3或L3-4椎间隙进行，用20号鞘内注射导管插入3-4厘米。用5mg/ml浓度的2.5或5毫克等比重布比卡因根据需要重复注射，获得麻醉效果。包括全髋关节置换的手术是患者取侧卧位进行的。一个标准化的手术方案如下。

手术后，脊柱内的留置导管用2ml生理盐水冲洗并留在原处。患者被转移到恢复室直到次日早上，并且要通过面罩吸4升氧。手术部位疼痛评分一大于视觉模拟评分（VAS，0cm=no疼痛，10cm=最剧烈疼痛）3厘米，在4ml生理盐水中的微克无防腐剂的吗啡或微克无防腐剂的纳布啡（商品注册名Nubaine）以双盲随机分组方式通过鞘内注射导管，给药过程持续在1分钟以上。主管麻醉师准备了鞘内注射阿片类药物混合物。作者之一（MM或ZG）盲法注经鞘内注射阿片类药物并且在第一个小时内测试患者。此后，患者由主管护士盲法测试。评估是基于接受阿片类药物患者的常规术后护理协议。在恢复室和/或在病房，护士根据后述的研究方案用止痛药。鞘内注射阿片类药物二十四小时后，数据由作者（MM或ZG）之一再次收集。

疼痛评分（VAS）、呼吸频率、氧饱和度、镇静评分（1：清醒和警觉，2：清醒，但昏昏欲睡，对言语刺激有反应，3：昏昏欲睡，但能唤醒，对身体刺激有反应，4：不能唤醒，对身体刺激无反应）以及血液动力学变化在注射时评估，然后在注射后15分钟内每2.5分钟，接下来45分钟的每5分钟，再接下来5小时的每小时进行评估。VAS3厘米、最低VAS以及第一次用全身镇痛剂（重新出现髋部疼痛，VAS3cm）的时间由恢复室护士记录。所有患者来到后至少要在恢复室呆18个小时。在鞘内注射后第一个24小时我们还注意到需要双氯芬酸和吗啡（紧急镇痛），还注意到不良反应如恶心、呕吐和瘙痒。

在鞘内注射后或者当鞘内注射镇痛效果消退时，如果疼痛评分仍高于3厘米，那么就给予紧急镇痛。如果在30分钟后VAS仍高于3厘米，就要先肌注双氯芬酸75毫克，然后皮下注射吗啡0.1毫克/公斤。随后，这些镇痛药（双氯芬酸和吗啡）根据需要而用（疼痛评分3厘米，先用双氯芬酸），双氯芬酸最多用3次/24小时，而吗啡最多用8次/24小时。

恶心和呕吐由静注胃复安10毫克治疗，收缩压从基线值减少30％就需要由毫升乳酸林格氏液行快速输液治疗，并在必要时静脉用5mg麻黄碱。瘙痒和呼吸抑制（呼吸频率8次/min）由纳洛酮40μg静脉治疗。

数据表示为均数±标准差或中位数（范围），并且组间通过不成对t检验或需要的Mann-Whitney进行比较；P0.05考虑为差异显著。

效力测试：考虑到两个分娩镇痛研究中鞘内注射吗啡药效延迟有60％的标准差，并寻求这个药效延迟50％的差异，要β=0.2和α=0.05，需要每组23例患者。由于这两项研究（13，14）是在分娩而非术后镇痛进行的，我们进行了一个效力分析，是基于处理硬膜外吗啡的研究数据，其标准差为30％左右，因此每组只需要6例患者。为了补偿可能遇到的更大变异，现在的研究中计划每组包括20例患者。

本全髋关节置换术研究结果表明，与鞘内注射吗啡相比，鞘内注射纳布啡使术后镇痛起效明显快，但镇痛持续时间也较短。

人们可以质疑微克纳布啡和微克吗啡鞘内给药的相对效力。这些剂量选择主要根据临床表现。鞘内注射微克纳布啡的选择是基于以前的研究：在脊髓麻醉时注入相同剂量并与局部麻醉剂联用，术后镇痛改善且无副作用（12）。而鞘内注射吗啡的低剂量选择是基于临床（15）和实验（2）研究证明的，在人类剂量超过微克未能提高镇痛效果，但与更多副作用相关。两个其他的研究（3,9）比较了相似剂量比率（2.5/1）开胸术吗啡和纳布啡的硬膜外用药，都表明吗啡比纳布啡更有效。

在本研究中，相对于硬膜外途径，鞘内注射微克纳布啡提供了快速和良好的疼痛缓解，持续3-4小时。在平均8分钟后，疼痛评分减少到3厘米以下；在12例患者中的8例完全疼痛缓解约18分钟后，达到最大药效。相对于吗啡，术后用纳布啡镇痛的持续时间明显短，这与以前的一个报告不一致。这个报告叙述在腰麻期间微克纳布啡或吗啡与高比重丁卡因联用，产生了较长的术后镇痛持续期（12）。用更高剂量的纳布啡可能获得更长的药效持续时间，但这种假设应该在剂量反应研究中得到证实。

我们的研究证实了之前临床研究中报告的鞘内注射吗啡镇痛作用的优良性能和长的持续时间（1，15）。在12例患者中的9例，可获得完全疼痛缓解，持续约18小时。然而，6例患者镇痛起效太慢，导致该研究中断。疼痛评分要降到3厘米以下平均需要31分钟，最大药效在60分钟后达到。我们的结果与以前分娩止痛发表的数据是一致的（13，14）。后者甚至用更高剂量的鞘内注射吗啡（0.5-2毫克），大约30分钟是镇痛起效所必需的。尚无报告术后疼痛鞘内注射吗啡镇痛起效晚的相似研究出版。我们的研究设计表明，鞘内注射吗啡是一种非常有效的镇痛剂，其起效缓慢，应当在疼痛出现前，在术后马上用。

相反，对术后镇痛中硬膜外吗啡的延迟起效是众所周知的。已证明，蛛网膜是硬膜外腔和脊髓（16）之间吗啡扩散的主要障碍，并且酰基肉碱增加硬膜外吗啡（17）的穿膜量。但是，下肢矫形手术（18）或剖腹产（19）后硬膜外注射吗啡的镇痛作用起效并不与现在研究的鞘内注射吗啡有显著不同。我们的研究结果表明，即使绕过蛛网膜，要让鞘内注射吗啡到达脊髓受体，需要一个临床延长期。

虽然动脉低血压未描述为鞘内注射阿片类药物的副作用（20），但鞘内注射芬太尼（21）、舒芬太尼（22）或吗啡（23）后显著的动脉压降低已观察到。在本研究中，已观察到中度降低（临床上不相关）15-18％的平均动脉压。在鞘内注射阿片类药物后，低血压通常归咎于镇痛剂起效（21），但已报道阿片受体存在于节前交感神经，它的封闭可以减少节前交感神经活性（24）。在本研究中，鞘内注射吗啡后，平均动脉压的最大降低（18±15分钟）似乎比3厘米以下疼痛评分降低早（31±31min）。

因为只有60％的患者（计划40例中的24例）进行了调查，我们可以质疑这项研究的说服力。我们认为，虽然由于研究方案的早期中断，只对有限数目患者进行了研究，研究结果的一个结论性解释可以是基于在起效上很明显的差异，，以及在两组间观察到的镇痛疗效消失。然而，研究了的患者数量太低，因而难以就皮肤瘙痒、恶心、呕吐和呼吸抑制的发生率得出任何结论性的东西。

总之，全髋关节置换术后，相对于微克鞘内注射吗啡，鞘内用微克纳布啡产生了更快的镇痛作用起效和消失。尽管鞘内注射吗啡延迟性起效，这两种研究的阿片类药物对所有患者产生了足够的最大镇痛效应。鞘内注射吗啡的起效速度未明显不同于硬膜外用吗啡报道者，尽管后者绕过了硬脊膜和蛛网膜。